聲明：本文為火石創造原創文章，歡迎個人轉發分享，網站、公眾號等轉載需經授權。早在2016年“魏則西事件”發生后，國家衛健委便叫停免疫細胞治療的臨床應用，只限于臨床研究，且不得收費。近期北京大學第三醫院張煜醫生揭露“腫瘤治療黑幕”事件再次把免疫細胞治療推上了風口浪尖。NKT細胞(Natural killer T cell)是一種在細胞表面既能夠表達T細胞受體（TCRαβ等），又能表達NK細胞受體（NK1.1等）的T細胞亞群,主要分布在肝臟、骨髓、胸腺、肺部等部位。NKT細胞在細菌感染、自身免疫和腫瘤等多種免疫反應中起著重要作用，細胞表面表達的細胞受體不同，作用明顯不同。NKT細胞含量少，約占外周血T細胞的0.1%，但它內部有大量的殺傷性細胞因子，例如IL-4、IL-10、IFN-γ等，遠高于NK細胞和T細胞。當NKT細胞受到刺激，便能夠快速地釋放這些細胞因子殺傷腫瘤細胞。NKT細胞直接識別由非多態性MHC分子CD1d呈遞的脂質抗原，從而刺激其產生細胞因子，進一步激活DC細胞、NK細胞、CD8 T細胞等其他免疫細胞，產生廣泛的免疫反應。當前免疫治療成為腫瘤治療的重要手段，抗體藥和細胞治療是當前最為熱門的兩個方向。抗體藥目前仍以單抗為主，但由于產品針對具體靶點，對患者具有選擇性，免疫應答效率不高，當前通過研究雙抗等新型抗體藥物來增加抗體藥的適應癥范圍。免疫細胞治療主要是通過提取患者自身或他人體內的免疫細胞，在體外進行基因修飾或者直接擴增培養，提高活性后，重新輸回體內，幫助患者恢復免疫力，殺傷腫瘤細胞。基因修飾的免疫細胞治療方面，當前最為著名的CAR-T細胞治療，通過對T細胞進行基因修飾，使T細胞表達特定抗原受體，從而具備特定的抗原殺傷功能，目前主要在血液腫瘤中獲得了良好的治療效果并有產品獲批上市。由于CAR-T一直面臨進入實體瘤腫瘤微環境等問題，沒有取得很好的突破，許多研究項目通過尋找更合適的表位靶標，來突破對實體瘤的治療瓶頸。直接擴增應用的細胞治療主要有NK細胞治療、TIL細胞治療和NKT細胞治療等。NKT細胞治療是從患者或健康人的臍帶血或外周血中分離提取有效的NKT細胞，然后直接或經過基因修飾（CAR-NKT）進行體外擴增培養，達到一定數量后進行收集，再回輸給患者進行治療。兩者的整體制備和作用流程差不多，但在靶標選擇、作用時間等方面多有不同，主要體現在以下幾方面：
總體來看，NKT細胞治療比CAR-T細胞治療作用時間更久，能夠更有效抑制癌癥的復發和轉移。⑴NKT細胞存在于正常組織和腫瘤等部位，便于在實體瘤產生免疫應答。⑵通過引起多種免疫反應，可以對多種腫瘤產生治療效果，理論上可以治療幾乎所有癌癥。⑶源于天然細胞，不改變基因，對機體的副作用很小，不會影響正常細胞的生存。目前，NKT細胞治療多處于臨床前研發階段，進入臨床試驗階段的項目較少，全球只有在日本獲得厚生勞動省的B級認可，可進行自費治療。1.美國——CAR-NKT細胞治療：由美國貝勒醫學院等研究機構的科學家聯合研發。正在開展的項目主要是用于神經母細胞瘤治療的自體CAR-NKT細胞和用于惡性腫瘤治療的靶向CD19同種異體CAR-NKT細胞。其中，神經母細胞瘤治療項目通過對NKT細胞進行修飾，使NKT細胞表達可特異性識別和攻擊神經母細胞瘤的GD2特異性CAR，并分泌支持NKT細胞生存的IL-15，目前處于I期臨床試驗階段。2018年進行了首例患者的治療，成為全球首個應用于人體的工程化NKT細胞療法，并于2020年發布了中期報告，結果顯示，CAR-NKT細胞能夠作用于腫瘤，3名受試者中有1名轉移病灶出現消退。治療肝細胞癌的同種異體CAR-NKT產品的IND也于2020年獲得FDA批準。該項目自研究開始便獲得了市場廣泛的關注，2016年與Kuur Therapeutics公司進行合作，并對其進行了技術的獨家授權，用于血液學和實體瘤的治療。2021年5月初，全球知名生物制藥公司Athenex以1.85億美元收購Kuur Therapeutics，為公司成功布局CAR-NKT細胞治療。2.日本——基于誘導多能干細胞（iPS）的NKT細胞治療：日本千葉大學與理化學研究所利用iPS技術，先將從人血中提取的NKT細胞誘變成iPS細胞，經過體外擴增，然后再次將其轉化成NKT細胞，進行細胞治療，通過NKT-iPS-NKT過程，解決了NKT細胞體外大量擴增的問題。2020年10月份研究團隊對一名頭頸部惡性腫瘤患者實施了移植手術，這是日本首次用iPS技術治療腫瘤。該團隊計劃到2022年對4至18名復發性頭頸部惡性腫瘤患者進行治療，以確認這種療法的安全性和有效性。3.中國——NKT細胞治療：我國清華大學細胞治療研究所張明徽教授帶領的團隊于2005年發現NKT細胞，并開展對腫瘤治療的研究，是我國較早開展相關研究的團隊，已經對近百位肝癌、肺癌、胃癌等患者進行了應用，部分患者癥狀有所緩解。2018年正式開展針對EGFR突變的非小細胞肺癌的I/Ⅱ期臨床試驗。受NKT細胞自身特征和免疫細胞治療實體瘤技術突破的影響，基于NKT細胞的腫瘤治療研究將會進一步加快，研究形式也將像CAR-T細胞治療一樣更加多樣化。然而，正如每種新型治療方式的出現往往被寄予很高的期望，伴隨著過高的夸贊一樣，NKT細胞治療是否能夠驗證當前科學家所預想的結果，何時又能夠真正開始應用都是未知數。而且，由于CAR-T細胞治療已經開始上市應用，通過對CAR-T、CAR-NK等技術進行優化改進來實現實體瘤治療的項目也越來越多，并不斷取得突破，NKT細胞治療的臨床研究還相對緩慢，哪種技術能最先成功治療實體瘤還尤為可知。在臨床應用上，國家受新的細胞治療事件的影響，必然會進一步加大對臨床研究應用的監管，同時也會對相關的研究一如既往地給予扶持。再好的醫療技術，只有在合規的監管體系下才能更好地發揮價值。
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