變更已上市藥品有效期的審評要點
本文結合變更已上市藥品有效期補充申請的技術審評情況，對已上市藥品變更有效期審評要點進行歸納總結，供研究者進行變更有效期撰寫申報資料參考，以期更好設計試驗，控制藥品質量，提高申報效率。試驗方案是申報資料的重要組成部分，是技術審評關注的重點內容之一，其設計的優劣將直接影響穩定性試驗結果以及能否正確反映變更后藥品質量穩定性，希望申報單位應予以重視。
試驗方案應按照相關指導原則制訂并準確完整敘述，影響穩定性研究結果的要素包括：溫度、光照、相對濕度、生產規模、包裝材料、考察項目和分析方法等。目前的申報資料往往忽略對試驗方案的敘述，缺少對試驗要素的分析與記錄，會導致缺少相應的試驗測試項目，直接影響試驗的總體評價結果。
藥學研究資料包括連續3個批號的樣品檢驗報告書、穩定性研究報告及相應的實驗圖譜、附件和申報資料的真實性承諾書（需加蓋公章）。
連續3個批號最好采用穩定性試驗研究用的3個批號，樣品應檢驗合格。檢驗時間盡量安排在穩定性考察的終點以證明藥品的穩定性。
穩定性研究報告一般應包括以下內容：試驗用樣品的信息，包括品名、規格、劑型、批號、批生產量、原料藥的來源、生產地點、生產日期和試驗開始時間；對照品的來源、批 號、含量。（1）穩定性試驗的條件，包括樣品的包裝情況及放置條件；穩定性試驗還應結合藥品在貯存、運輸及使用過程中的環境來設置穩定性研究的條件。試驗條件包括溫度、光照強度、相對濕度、包裝容器等。指導原則推薦的加速試驗的溫濕度條件：溫度（40±2）℃、相對濕度（75±5）％；長期試驗的溫濕度條件：通常溫度在（25±2）℃、相對濕度（60±10）%；對半通透性容器包裝（多層非PVC共擠袋、塑料瓶）內的制劑，應在溫度（25±2）℃、相對濕度（40±5）%的條件下進行長期試驗，考察其是否存在水分的丟失。
（2）注明試驗所用儀器設備及型號和數據采集處理所用工作站及版本，試驗所用儀器設備最好用列表的方式注明。（3）考察時間點的設置情況，加速試驗在1、2、3、6個月末取樣，長期試驗應根據藥品的穩定特性和劑型的特點來設置中間取樣的時間節點，考察時間點在第一年一般為每3個月末一次，第二年每 6 個月末一次，以后每年一次，如 0、3、6、9、12、18、24、36個月等，考察時間應含蓋所預期的有效期。對于某些不穩定產品，可考慮適當增加考察時間點。參照《中國藥典》指導原則和質量標準設置考察項目。一般應選擇在產品保存期間易于變化，并可能會影響到藥品的質量、安全性和有效性的項目，所選取的項目應能較全面、客觀地反映產品的穩定性。主要包括物理、化 學、生物學和微生物學等方面的指標。對于微生物學指標（無菌、細菌內毒素），可在起始點、終點考察。必要時，可超出質量標準的范圍選擇穩定性考察指標，來觀察有效成份及有關物質的變化。（5）檢驗依據、檢測分析方法及判定標準，具體應參照產品上市注冊時的穩定性試驗方案、藥品的質量標準進行。穩定性試驗中所運用的檢測分析方法應與質量標準一致。若采用替代方法，應提供驗證資料。在穩定性研究長期試驗結束后，應匯總所有檢驗數據，進行分析，并得出初步的結論，而不是簡單的羅列所有數據。一般應以表格的方式提交，并附相應的圖譜，建議提供與0月檢查結果相比較的變化率。最終有效期的確定一般以長期試驗的結果為依據，取長期試驗中與 0 月數據相比無明顯改變的最長時間點為有效期。檢測數據不宜采用“符合要求”等表述，應寫出具體數值。 根據長期穩定性研究報告所提供的信息對研究工作進行評價。
原則上要求樣品為“藥品獲批準上市后，應采用實際生產規模的藥品繼續進行長期試驗。根據繼續進行的穩定性研究結果，對包裝、貯存條件和有效期進行進一步確認”。變更有效期應采用至少3批生產規模產品來進行研究，除非有充分理由才可采用中試樣品。如采用非上市規模的樣品，應充分證明樣品的代表性，滿足以下條件:
① 樣品的處方制劑工藝與已上市的產品應具一致性; ② 樣品的生產設備及其原理與上市的產品的生產設備及其原理應具一致性;③ 采用現行質量標準檢查與已上市的產品一致。
根據質量標準規定的合格標準和限度要求，判斷匯總表中各考察時間點的所有項目是否全部合格；評價各考察項目隨時間的變化是否穩定、無明顯變化，藥品質量在試驗期間是否合格穩定。很穩定的不作統計分析；若有考察項目出現明顯變化，應作統計分析。穩定性試驗數據按 95％的可信限進行統計分析，計算公式見藥典，三批樣品統計分析所得藥品有效期差別較小時，取平均值，差別較大時取最短的。需要指出的是，對于穩定性試驗含量測定數據波動大的中成藥品種，建議研究人員應提高含量測定的內控標準，并通過統計學計算得出最終的有效期。
圖譜的真實性是技術審評的考察的重點內容，根據穩定性試驗的實際情況，需提供全部的實驗圖譜，如薄層色譜圖、液相色譜圖、氣相色譜圖、電泳圖等，需要提供可追溯的關鍵實驗信息如帶存盤路徑的原始數據文件名、數據采集時間、色譜峰保留時間、峰面積、峰高等。涉及計算的，除提供圖譜外，還應提供計算的原始記錄，包括稱樣記錄，計算方式和結果，以便審評時進行核對和溯源。
由于種種原因，部分品種尤其是中藥品種，其質量標準偏低，采用部頒標準中藥成方制劑中很多質量標準不可控，甚至沒有理化鑒別，依據這種質量標準進行穩定性試驗無法反映出藥品的內在質量隨時間發生的變化，不足以支持變更申請，這一點在制定試驗方案時應尤其加以重視，申報單位應開展質量研究及質量標準修訂研究工作，提高質量標準對藥品質量的可控性后，再進行穩定性試驗考察。
總之，藥品的有效期與藥品質量緊密相關，申報企業應根據相關指導原則充分研究藥品質量隨時間變化的關系，使藥品穩定性研究工作按照國家提出的技術要求逐步科學系統規范進行，不僅提高了申報質量，而且能夠深入藥品質量研究，確保效期內藥品的安全、有效和質量穩定。
聲明：本網站部分文章和信息來源于互聯網或原創作者/平臺授權轉載，不代表本訂閱號贊同其觀點和對其真實性負責，如有侵權請和我們聯系處理，但若轉載請務必注明原出處和作者。本平臺刊載的各類文章重在分享，尊重原創，如有侵權請聯系我們（010-67884870），我們將會在24小時之內刪除。
聲明：本網站部分文章和信息來源于互聯網或原創作者/平臺授權轉載，不代表本訂閱號贊同其觀點和對其真實性負責，如有侵權請和我們聯系處理，但若轉載請務必注明原出處和作者。本平臺刊載的各類文章重在分享，尊重原創，如有侵權請聯系我們（010-67884870），我們將會在24小時之內刪除。
